Disfunción del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA o HPA)

Disfunción del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA o HPA)

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Disfunción del Eje Hipotalámico-Hipofisario-Adrenal (HHA) o también conocido como Eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA). El eje HPA es un complejo conjunto de relaciones y señales que existen entre el hipotálamo, la glándula pituitaria (también conocida como hipófisis) y las glándulas suprarrenales.

La relación e interacción que existe entre estas glándulas es un Eje absolutamente indispensable la existencia de los seres humanos.

Es un tema complicado, y la forma en que las glándulas suprarrenales, la glándula pituitaria y el hipotálamo interactúan entre sí ha sido objeto de considerable investigación a lo largo de varias décadas.

En este artículo voy a intentar proveerte de un resumen de cada uno de los elementos que componen al Eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA) y cómo interactúan entre ellos.

Sin este conocimiento, comprender realmente la fatiga suprarrenal o Fatiga del Eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), sería algo imposible. La representación simplificada en la siguiente imagen es suficiente para hacerse una idea de lo que realmente hace el eje HPA.

1. El hipotálamo

La H en HPA (Hipotalámico-Pituitario-Adrenal) hace referencia al Hipotálamo la cual es una pequeña parte del cerebro que hace un gran trabajo cumpliendo una gran cantidad de funciones.

Su función principal es enviar mensajes desde el cerebro hacia las glándulas suprarrenales, la hipófisis y otros órganos, por lo que generalmente se considera que es el punto de partida en el eje HPA.

En última instancia, el Hipotálamo es responsable de interactuar en nuestro ritmo ciclo circadiano, se encarga de la regulación de nuestra temperatura corporal y de mantener buenos niveles de energía.

2. La glándula pituitaria o Hipófisis

La glándula pituitaria o Hipófisis vendrían a ser la P del Eje HPA o la segunda H del Eje HHA, respectivamente (recuerda que son lo mismo). Esta glándula incluso es más pequeña que el hipotálamo, pero produce una cantidad extraordinaria de hormonas que nuestro cuerpo necesita para funcionar siempre en óptimas condiciones.

Por ejemplo, esta glándula a pesar de tener el tamaño de un guisante produce hormonas vitales como lo vendrían siendo la Hormona del Crecimiento, la Hormona Anti-Diurética y la Hormona Luteinizante. Está conectada físicamente al hipotálamo y se encuentra en la base de nuestro centro de control (el cerebro).

3. Las glándulas suprarrenales

Por último, tenemos las glándulas suprarrenales o también conocidas simplemente como glándulas Adrenales (de ahí que la A del HHA o HPA hace referencia a éstas).

Cada uno de nosotros tiene dos y se "sientan" justo encima de nuestros riñones. Aunque están separadas físicamente del hipotálamo y de la glándula pituitaria, todas estas tres glándulas están profundamente "conectadas".

Las glándulas suprarrenales producen incluso más hormonas que la glándula pituitaria: hormonas esteroides como el cortisol, hormonas sexuales como la DHEA (dehidroepiandrosterona) y hormonas del estrés como la adrenalina y la dopamina.

Las hormonas producidas por las glándulas suprarrenales controlan las reacciones químicas en grandes partes de nuestro cuerpo, incluyendo la famosa respuesta de alerta, de "luchar" o "huir" puesto que se encargan de la secreción de adrenalina para aumentar de forma "explosiva" el bombeo sanguíneo y la energía de una momento a otro.

¿Cómo interactúan las diferentes glándulas del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal?

Decir que glándulas forman parte de este eje y qué funciones cumple cada una por separado es algo relativamente fácil y quizá poco interesante, así que lo realmente interesante viene a ser al explicar cómo interactúan entre sí estas glándulas.

Así que para ejemplificarlo vamos a poner como ejemplo la respuestaa típica a una situación estresante.

Comenzamos con el factor estresante. Ese podría ser por ejemplo un momento de peligro físico inminente (huyes de alguien o de algo, necesitas levantar mucho peso para evitar que te aplaste, etc.), o podría ser simplemente algo más cotidiano como por ejemplo el pensar en que tenemos que dar una charla frente a cientos de personas en pocas horas.

Cualquiera que sea la situación que nos genere cierto grado de estrés, la reacción de nuestro cuerpo es más o menos la misma.

Luego, nuestro hipotálamo libera la hormona liberadora de corticotropina, que envía un mensaje a la hipófisis. Esto estimula la producción de ACTH (hormona adrenocorticotropa) de la hipófisis, lo que provoca que las glándulas suprarrenales produzcan cortisol.

Entre otras cosas, el cortisol eleva el azúcar en el torrente sanguíneo (una vez es degradado del glucógeno hepático e intramuscular) y prepara a nuestro cuerpo para la respuesta de "lucha o huida", situaciones que por lo general requieren de mucha energía.

Nuestras glándulas suprarrenales también liberarán adrenalina, lo que aumenta nuestra frecuencia cardíaca y aumenta también nuestra presión arterial.

Estas interacciones continúan hasta que nuestras hormonas alcancen los niveles que nuestro cuerpo necesita, y luego una serie de reacciones químicas comienzan a "apagarse" o cesar.

Por ejemplo, el cortisol liberado por las glándulas suprarrenales inhibiría la acción del hipotálamo y de la hipófisis (¡así que estas dos últimas glándulas dejarían de enviar señales para producir más cortisol!).

Este es solo uno de los interruptores automáticos que llamamos bucles de retroalimentación negativa, y estos bucles son una de las razones por las cuales el eje HPA es tan extraordinario.

Lo anterior explicado de una forma más simple: debido a la situación estresante, las glándulas suprarrenales ya han liberado mucho cortisol debido a las órdenes recibidas por parte de la hipófisis que en primera instancia recibió una orden directa del hipotálamo.

Entonces, cuando ya hay suficiente cortisol en sangre, este hecho hace que el Hipotálamo le diga a la hipófisis que le diga glándulas suprarrenales que dejen de secretar más cortisol.

Entonces, ¿qué sucede cuando presentas fatiga adrenal o fatiga suprarrenal severa? Bueno, esas señales podrían enviarse desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, y desde la glándula pituitaria a las glándulas suprarrenales.

Pero cuando el mensaje llega a tus glándulas suprarrenales, no pasa nada. Las glándulas suprarrenales se han agotado tanto que no pueden liberar o producir las hormonas que necesitas para reaccionar a una situación estresante.

De hecho, nuestro cuerpo necesita constantemente las hormonas que producen las glándulas suprarrenales. Cuando se agotan, descubrimos que muchos de nuestros niveles de hormonas comienzan a disminuir.

Otras partes del sistema endocrino intentan compensar el trabajo que deberían realizar estas glándulas suprarrenales debilitadas, pero eso solo conduce a niveles más bajos de hormonas y neurotransmisores en otros lugares. Pronto, comenzamos a sentirnos constantemente cansados ​​y letárgicos, y exhibimos los síntomas típicos de la fatiga suprarrenal.

Glándula pituitaria (hipófisis): anatomía, estructura, funciones, regulación hormonal y enfermedades

Glándula pituitaria (hipófisis): anatomía, estructura, funciones, regulación hormonal y enfermedades

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Glándula pituitaria: glándula pituitaria mamífera
Anatomía de la glándula pituitaria mamífera, mostrando el lóbulo anterior (adenohipófisis), el lóbulo posterior (neurohipófisis), los núcleos paraventricular y supraóptico, y otras estructuras importantes.

Anatomía, funciones, estructura general, regulación hormonal y enfermedades de la Glándula pituitaria. La Glándula pituitaria, también llamada hipófisis, es una glándula sin conducto del sistema endocrino que secreta hormonas directamente en el torrente sanguíneo.

El término hipófisis (del griego "ubicado debajo") - otro nombre otorgado para referirse a la glándula para la pituitaria - se refiere a la posición de la glándula en la parte inferior del cerebro.

La glándula pituitaria se denomina "glándula madre" porque sus hormonas regulan otras glándulas endocrinas importantes, como las glándulas suprarrenales, tiroideas y reproductivas (por ejemplo,ovarios y testículos) y en algunos casos tienen efectos reguladores directos en los tejidos principales, como las del sistema musculoesquelético.

Anatomía de la glándula pituitaria

La glándula pituitaria se encuentra en el centro de la base del cráneo y se encuentra dentro de una estructura ósea llamada la sella turcica (silla turca), que está detrás de la nariz e inmediatamente debajo del hipotálamo.

La glándula pituitaria está unida al hipotálamo por un tallo compuesto de axones neuronales y las llamadas venas porta hipofisarias. Su peso en seres humanos adultos normales oscila entre aproximadamente 500 y 900 mg (0,02 a 0,03 onzas).

Vista medial del hemisferio izquierdo del cerebro humano con la ubicación de la glándula pituitaria (hipófisis).

En la mayoría de las especies, la glándula pituitaria se divide en tres lóbulos: el lóbulo anterior, el lóbulo intermedio y el lóbulo posterior (también llamado neurohipófisis o parte nerviosa).

En los seres humanos, el lóbulo intermedio no existe como una estructura anatómica distinta, sino que sólo permanece como células dispersas dentro del lóbulo anterior. No obstante, los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis son funcionales, anatómicos y embriológicamente distintos.

Mientras que la pituitaria anterior contiene abundantes células epiteliales secretoras de hormonas, la hipófisis posterior está compuesta en gran parte de neuronas secretoras no mielinizadas (que carecen de una vaina de aislamiento graso).

La glándula pituitaria anterior

Las células de la pituitaria anterior se derivan embriológicamente de un desprendimiento del techo de la faringe, conocido como la bolsa de Rathke.

Aunque las células parecen ser relativamente homogéneas bajo un microscopio óptico, existen de hecho al menos cinco tipos diferentes de células, cada una de las cuales segrega una hormona o hormonas diferentes.

Los tirotrofos sintetizan y secretan tirotropina (hormona estimulante de la tiroides, TSH); Los gonadotróficos, tanto la hormona luteinizante (LH) como la hormona folículo-estimulante (FSH); Los corticotrofos, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, corticotropina); Los somatótrofos, la hormona del crecimiento (GH, somatotropina); Y los lactotrofos, prolactina.

Gonadotrofos: células gonadotróficas
Las células gonadotróficas (indicadas por flechas) constituyen alrededor del 10 por ciento de la glándula pituitaria y secretan hormonas llamadas gonadotropinas, que incluyen la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH).

Los somatotrofos son abundantes en la glándula pituitaria anterior, constituyendo alrededor del 40 por ciento del tejido. Se localizan predominantemente en las regiones anterior y lateral de la glándula y secretan entre uno y dos miligramos de GH (hormona de crecimiento) cada día.

Estructura y función de las hormonas pituitarias anteriores

Las hormonas de la pituitaria anterior son proteínas que consisten en una o dos cadenas polipeptídicas largas. La TSH, la LH y la FSH se denominan glicoproteínas porque contienen carbohidratos complejos conocidos como glucósidos.

Cada una de esas hormonas se compone de dos cadenas de glicopeptıdicos, una de las cuales, la cadena alfa, es idéntica en las tres hormonas. La otra cadena, la cadena beta, difiere en la estructura de cada hormona, explicando así las diferentes acciones de TSH, LH y FSH.

Como es el caso de todas las hormonas proteicas, las hormonas de la pituitaria anterior se sintetizan en el citoplasma de las células como moléculas inactivas grandes llamadas prohormonas. Esas prohormonas se almacenan en gránulos, dentro de las cuales se dividen en hormonas activas y se secretan en la circulación.

Cada hormona pituitaria juega un papel vital en la función endocrina. La tirotropina estimula la producción de hormona tiroidea.

ACTH estimula la producción de cortisol y hormonas androgénicas por la corteza suprarrenal.

FSH estimula la producción de estrógenos y el crecimiento de células de óvulos (ovocitos) en los ovarios en mujeres y espermatozoides en los testículos en los hombres. LH estimula la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios en las mujeres y la producción de testosterona por los testículos en los hombres.

La GH (Hormona de crecimiento) estimula el crecimiento lineal en los niños y ayuda a mantener el hueso y otros tejidos en los adultos. La prolactina estimula la producción de leche.

Hormona estimulante de los melanocitos: secreciones de la glándula pituitaria.
La glándula pituitaria secreta múltiples hormonas, incluyendo la hormona estimulante de los melanocitos (MSH, o intermedina), la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la tirotropina (hormona estimulante de la tiroides).

Regulación de las hormonas de la pituitaria anterior

La producción y secreción de cada una de las hormonas de la pituitaria anterior son reguladas por péptidos que se liberan de las neuronas de eminencia mediana del hipotálamo en las venas portadoras hipofisarias que atraviesan una corta distancia hasta la microvasculatura pituitaria.

Entre estos péptidos están la hormona liberadora de tirotropina (TRH), la hormona liberadora de corticotropina, la hormona liberadora de gonadotropina y la hormona liberadora de la hormona del crecimiento. El hipotálamo también produce dopamina y somatostatina, que son potentes inhibidores de la prolactina y la GH, respectivamente.

Los bucles de retroalimentación que implican las hormonas pituitarias y sus glándulas diana juegan un papel importante en la señalización de la hormona pituitaria. La secreción de TRH, por ejemplo, es inhibida por la hormona tiroidea, que también inhibe el efecto de TRH en los tirotrofos. Estos bucles de retroalimentación negativa ayudan a mantener un equilibrio estable entre la secreción de hormonas pituitarias y la secreción de hormonas producidas por las glándulas pituitarias objetivo. Las perturbaciones fisiológicas, tales como los efectos del estrés en el eje pituitario-adrenal y los ritmos neuroendocrinos, pueden anular ese equilibrio.

Hormonas posteriores de la pituitaria

El lóbulo posterior de la glándula pituitaria consiste en gran parte de extensiones de procesos (axones) de dos pares de grandes grupos de cuerpos de células nerviosas (núcleos) en el hipotálamo.

Uno de esos núcleos, conocidos como los núcleos supraóptico, se encuentra inmediatamente por encima del tracto óptico, mientras que los otros núcleos, conocidos como los núcleos paraventricular, se encuentra en cada lado del tercer ventrículo del cerebro.

Esos núcleos, los axones de los cuerpos celulares de los nervios que forman los núcleos y las terminaciones nerviosas en la glándula pituitaria posterior forman el sistema neurohipofisario. Existen conexiones neurales que van desde esos núcleos a otras regiones del cerebro, incluso a regiones que detectan osmolalidad (concentraciones de soluto) y regulan la sed.

Las principales hormonas neurohipofisarias son la vasopresina (hormona antidiurética) y la oxitocina, que se sintetizan y se incorporan en gránulos neurosecretoras en los cuerpos celulares de los núcleos.

Esas hormonas se sintetizan como parte de una proteína precursora que incluye una de las hormonas y una proteína llamada neurofisina. Después de la sıntesis y la incorporación en gránulos neurosecretores, la proteína precursora se escinde, formando moléculas separadas de hormonas y neurofisinas, que permanecen ligeramente unidas entre si.

Estos gránulos son transportados a través de los axones y se almacenan en el lóbulo posterior de la glándula pituitaria.

Tras la estimulación de las células nerviosas por eventos internos o externos (por ejemplo, lactancia materna en el caso de las neuronas que secretan oxitocina), los gránulos se fusionan con la pared celular de las terminaciones nerviosas, la hormona y la neurofisina se disocian entre sí, la hormona y la neurofisina se liberan en el torrente sanguíneo.

Las hormonas se liberan en la circulación en respuesta a las señales nerviosas que se originan en el hipotálamo y se transmiten al lóbulo posterior de la hipófisis.

La oxitocina estimula la contracción del útero, un aspecto importante del parto y el parto y de la eyección de la leche durante la lactancia. La vasopresina aumenta la presión arterial y aumenta la reabsorción del agua de los riñones, conservando así el agua corporal y defendiéndose contra la deshidratación. La secreción de vasopresina es estimulada por la disminución de la osmolalidad sérica, que es una indicación de deshidratación.

Enfermedades De La Pituitaria Anterior Y Posterior

La disminución de la secreción de las hormonas pituitarias anteriores y posteriores se conoce como panhipopituitarismo, un trastorno grave ya veces fatal.

El término panhipopituitarismo también se utiliza comúnmente cuando sólo las hormonas de la pituitaria anterior son deficientes. Los pacientes con panhipopituitarismo por lo general tienen características de insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo y falla gonadal, junto con respuestas pobres al estrés. La insuficiencia vascular pituitaria, la autoinmunidad, las infecciones y las neoplasias pueden causar panhipopituitarismo.

Si la diabetes insípida central está presente, la lesión generalmente afecta tanto a la posterior como a la hipófisis anterior. Las deficiencias aisladas de una o dos hormonas pituitarias también pueden ocurrir, a menudo sobre una base heredable. Esas condiciones son raras.

Algunos pacientes pueden presentar infertilidad debido a deficiencia de LH y FSH. La insuficiencia proporcional de crecimiento congénito debido a deficiencia de GH es un tipo predominante de deficiencia aislada.

Se reconocen tumores que secretan hormonas pituitarias individuales (ver tumor pituitario).

La acromegalia debida a tumores secretores de GH y el síndrome de Cushing debido a tumores productores de ACTH están entre los trastornos más frecuentes producidos por tumores funcionales de la hipófisis, aunque incluso son raras.

La hipersecreción autónoma de prolactina es una característica común de los tumores pituitarios, ya que tales crecimientos tienden a interferir (vía compresión de tejido) con señales supresoras de prolactina del hipotálamo.

El exceso de prolactina se asocia típicamente a grados variables de falla gonadal y en algunos casos con secreción espontánea de leche materna (galactorrea) en hombres y mujeres. No se producen tumores posteriores de la pituitaria que secreten exceso de vasopresina u oxitocina; Sin embargo, se han descrito estados funcionales de exceso de vasopresina (secreción inadecuada de vasopresina) y deficiencia transitoria de vasopresina.

Hipotálamo, hipófisis - Sistema endocrino

Hipotálamo, hipófisis - Sistema endocrino

hipófisis hipotálamo sistema endocrino

El hipotálamo es un centro subcortical perteneciente al diencéfalo que realiza el control de las funciones autónomas del organismo, entre ellas, parte del control del sistema endocrino a través de la regulación que ejerce sobre la hipófisis. La hipófisis, llamada también glándula pituitaria, está situada en la silla turca del hueso esfenoidal. Tiene un diámetro de 1cm y pesa 0,5g, aproximadamente. Es considerada la glándula madre del sistema endocrino por la función reguladora que ejerce sobre algunas glándulas periféricas, a través de hormonas llamadas en conjunto hormonas trópicas o tróficas.

El hipotálamo y la hipófisis están unidos por un pequeño tallo, el infundíbulo, que es, a la vez, un tracto nervioso y una vía para la circulación sanguínea.



La hipófisis está constituida por dos lobos con origen embrionario diferente:

- Lobo anterior: es una evaginación ascendente del ectodermo del techo de la cavidad oral. Recibe el nombre de adenohipófisis y es la parte verdaderamente glandular de la hipófisis.

- Lobo posterior: es una evaginación descendente del piso del diencéfalo y recibe el nombre de neurohipófisis. No es una parte glandular pues solo almacena y libera dos de las hormonas hipofisiarias.

La adenohipófisis consta de cordones o trabéculas de células llamadas adenocitos que limitan entre sí unos espacios vasculares grandes llamados sinusoides. Las hormonas hipofisiarias son producidas por los adenocitos que debido a su afinidad por los colorantes son llamados cromófilos los que, a su vez, según su afinidad por los colorantes ácidos o básicos se denominan acidófilos y basófilos, respectivamente. Las hormonas hipofisiarias son las siguientes:



- Hormona somatotrópica (S.T.H:) u hormona del crecimiento (G.H.): estimula el crecimiento corporal por el efecto anabólico que ejerce sobre la síntesis de proteínas estructurales; también estimula el crecimiento de los huesos e influye en el metabolismo de los cabrohidratos (glúcidos) y lípidos (grasas).

- hormona tiroestimulante (T.S.H.): controla la función de la glándula ritoidea y, por consiguiente, los niveles circulantes de tiroxina.

- Hormona adrenocorticotrópica (A.C.T.H:): controla la función de la corteza suprarrenal, específicamente la liberación de glucocorticoides.

- Hormona foliculoestimulante (F.S.H): en la mujer estimula la maduración de los folículos ováricos y en el hombre la función espermatogénica de los túbulos seminíferos.

- Hormona luteinizante (L.H.): en la mujer promueve la ovulación y la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo y en el hombre estimula la formación y liberación de andrógenos por parte de las células intersticiales de Leydig o endocrinocitos intersticiales.

- Hormona lactotrópica (L.T.H.) o prolactina: estimula el desarrollo de las glándulas mamarias y la producción de leche.

- Hormona melanoestimulante (M.S.H.): estimula la producción del pigmento de la piel, la melanina, por parte de los melanocitos.





La producción excesiva o deficiente de algunas de estas hormonas ocasiona ciertos trastornos. Algunos de ellos son los siguientes:

- Gigantismo: por hipersecreción de STH en el niño, cuyos discos epifisiarios de los huesos largos aun persisten.

- Acromegalia: por la hipersecreción en el adulto. Esta última se caracteriza por engrosamiento de los huesos, especialmente los de las manos, los pies, los pómulos y la mandíbula; también crecen otros tejidos como, por ejemplo, los párpados, los labios y la nariz. La piel se engrosa y se arruga, especialmente en la frente y la planta de los pies.

- Enanismo: por hiposecreción de STH en el niño. Este difiere del enano condrodistrófico (tronco con longitud normal y extremidades cortas) en la correcta proporción de su cuerpo.

- Caquexia hipofisiaris: por hiposecreción en el adulto. Esta, también llamada Enfermedad de Simonds, se acompaña de pérdida de peso corporal (caquexia), atrofia de los tejidos y envejecimiento prematuro por degeneración del tejido conectivo, lo cual lleva a la piel a perder su elasticidad y a arrugarse. La atrofia se debe a que la persona no sintetiza las proteínas requeridas para sustituir a las células o a partes de ellas.

El hipotálamo está conectado con la hipófisis por medio de un grupo de venas que en conjunto constituyen el sistema venoso portal hipofisiario, el cual vierte la sangre en los sinusoides que se encuentran entre los cordones celulares formados por los adenocitos. Por este sistema venoso un grupo de polipétidos llamados hormonas de liberación son transportados desde los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo hasta la hipófisis. Estos factores son los que ejercen el contro neurosecretor del hipotálamo sobre la hipófisis.

El mecanismo de retroacción o retroalimentación negativo es el mecanismo hormonal por el cual la liberación de hormonas hipofisiarias depende de los niveles circilantes de las hormonas periféricas (las producidas por otras glándulas endocrinas). Este mecanismo consiste en que, si los niveles en sangre de la hormona periférica son altos, se frena la liberación de la hormona trópica hipofisiaria o de la hormona de liberación hipotalámica y, si los niveles son bajos, se estimula su liberación.

La neurohipófisis almacena y libera dos hormonas, las cuales son producidas por el hipotálamo y llegan hasta ella por la vía del tracto nervioso que los conecta y que pasa por en infundíbulo. Una vez llegan a la neurohipófisis son almacenadas en unas vesículas llamadas corpúsculos neurosecretores que se ubican en medio de las neuronas llamadas pituicitos. Son éstas:





- Hormona antidiurética (A.D.H.): controla la cantidad de agua eliminada por los riñones ya que promueve la reabsorción de ésta por los túbulos renales. Por su acción vasoconstrictora de las arteriolas para producir aumento de la presión sanguínea esta hormona se denomina vasopresina y por su estímulo sobre la musculatura lisa del canal alimentario recibe también el nombre de pitresina.

- Oxitocina: induce las contracciones del miometrio durante el parto y de las células mioepiteliales que rodean a los alvéolos mamarios para que expulsen le leche que contienen. Comúnmente esta hormona es llamada pitocina y el estímulo para que re libere es la succión de la papila mamaria, por el cual opera el reflejo eyectolácteo.

La diabetes insípida es la eliminación excesiva de orina, hasta 20 litros diarios, que se presenta cuando hay deficiencia de ADH. Se diferencia de la diabetes mellitus o sacarina, debida ésta a la deficiencia de insulina, en el hecho de que la orina no es dulce.